Brian Azzarello odrasta u Cleveland Heightsima, a dok mu je majka vodila restoran, otac je bio trgovački putnik. Čita stripove o čudovištima i one ratne tematike, ali izbjegava superherojski žanr. Studira na Cleveland Institute of Art, a zatim, nakon nešto manualnih poslova, seli se u Chicago, gdje se zanima za izdanja Black Lizard Pressa, specijaliziranih za krimi- i noir-žanrove. U Chicagu upoznaje i buduću ženu, Jill Thompson (najpoznatiju stripu po radu na likovima iz Sandmana Neila Gaimana), a koja je tad radila za Vertigo. Time stupa u kontakt s urednikom (Lou Stathis) koji se želio odmaći od laganih fantastičnih tema prisutnih u dotadašnjim  Vertigo izdanjima, te tako počinje pisati pod tom etiketom.

Azzarellov prvi objavljeni rad u stripu bio je članak An Undead Evolution, ali prva priča objavljena za DC je bila Ares, objavljena u Weird War Tales 1997. Zajedno s crtačem Eduardom Rissom (s kojim će i kasnije jako često raditi) pokreće serijal 100 metaka za Vertigo 1999. Iako prvotno zamišljena kao niz samostojećih, epizodnih priča, 100 metaka prerasta u obimnu kriminalnu sagu gdje se događaji prepliću kroz slijed povezanih likova i njihovih priča. U najboljem duhu noir-žanra, većinu likova doživljavamo kroz upečatljivost njihovih mana, a strip, opet karakteristično za noir, obilježava i česta pojava stiliziranog nasilja. Naglašava se i Azzarellova uporaba jezika u dijalogu, prvenstveno regionalnih naglasaka i slenga. 100 metaka (1999.-2009.) nailazi na odlične kritike u Americi i izvan nje, a  najčešće je opisan kao veoma nasilan, taman i pametan. Serijal osvaja više nagrada (Harvey Awards i Eisner Awards), između ostalih i u kategorijama najboljeg strip-scenarista, najboljeg strip-crtača i najboljeg serijala.

U skladu s rastućom popularnosti, DC mu povjerava pisanje scenarija za albume u svim većim serijalima, poput Batmana, Supermana i Hellblazera. Tako potpisuje i Jokera, te pričom vezan samostojeći nastavak Prokleti (Batman:The Damned, crta Lee Bermejo).  Joker, opisan kao potresan i uznemirujuć, je književno ostvarenje koje se stavlja uz bok s Mooreovim stripom Strašan vic (The Killing Joke), te se ta dva broje među one koji su najbolje opisali što se događa ispod Jokerove preprisutne vanjštine.

2005. započinje i novi western-serijal Loveless s crtačem Marcelom Frusinom. Za Vertigo također radi Filthy Rich, tako postavši jedan od dva naslova koja su pokrenula Vertigo Crime podetiketu. Potom osmišljava First Wave, novi fiktivni svemir stvoren za DC, ali zaseban i odvojen od glavnog DC kozmosa. S crtačem Cliffom Chiangom sudjeluje u ponovnom pokretanju Wonder Woman serijala (2011.), a piše i Before Watchmen, ograničeni serijal koji se fokusira na likove Komedijaša I Rorschacha. Surađuje i s Frankom Millerom, pa zajedno s njim piše The Dark Knight III: The Master Race. Nakratko se pojavljuje i u animaciji, pa kao scenarist daje svoj doprinos u stvaranju animiranih filmova Batman: Gotham Knight (2008.) i Batman: The Killing Joke (2016.godine).

A kao zanimljivost za sve one koji su uživali u Rossovom Kraljevstvu Tvojem – u ponovnom prelistavanju mogu potražiti lika koji se pojavljuje pod imenom 666 – isti je izgled posudio upravo od Briana Azzarella.