Garth Ennis odrasta u sekularnoj obitelji, te se s konceptom Boga upoznaje tek sa šest godina u školi, te opisuje taj koncept kao zastrašujući, a ta rana iskustva ostavit će prepoznatljiv biljeg i na njegovu opusu. Već 1987. godine upoznaje strip-crtača Johna McCreau u njegovoj novootvorenoj striparnici u Belfastu – s njim će surađivati na svom prvom profesionalnom projektu, kao i na mnogim kasnijim popularnim naslovima. U istoj će striparnici upoznati u Alana Moorea, koji će mu savjetovati da zadrži intelektualno vlasništvo nad svojim radom, umjesto prepuštanja istog izdavačima. Ennis i McCrea objavljuju već 1989. godine serijal Troubled Souls za britansku antologiju Crisis, ujedno Ennisov prvi upliv u profesionalne vode, a priču će nastaviti sporedni likovi (Dougie i Ivor) u kasnijim serijalima For a Few Troubles More i Dicks. Još jedan zanimljiv uradak izlazi u Crisisu – serijal True Faith, religiozna satira nadahnuta njegovima ranim školskim iskustvima. Priča slijedi adolescenta-ateista koji pohađa kršćansku školu, a serijal će zbog svoje kontroverzne prirode i pritužbi crkvenih i religioznih organizacija biti brzo povučen iz prodaje. U britanskoj fazi svakako valja izdvojiti njegov rad i doprinos jednom od popularnijih otočkih serijala i likova, stripu Judge Dredd.

1991. godine Ennis će preuzeti serijal Hellblazer, koji izlazi pod etiketom Vertigo (DC Comics), a radit će na njemu do 1994. godine. Crtanje serijala će eventualno preuzeti Steve Dillon, te će kao stvaralački tim ovaj dvojac kasnije raditi na velikom broju projekata. Jedna od najpoznatijih suradnju svakako će postati 66-dijelni serijal Propovjednik, na kojem su radili od 1995. do 2000. godine. Propovjednik će postati jedno od emblematskih Ennisovih uradaka – priča o propovjedniku s natprirodnim moćima koji doslovno traga za Bogom koji je napustio svoju tvorevinu puna je religiozne satire i crnog humora, te postaje iznimno popularna među publikom i kritikom. Uz nagrade u Britaniji, također dobija nagrade Eisner i Eagle za najbolji scenarij, a nešto kasnije, ovaj će uspješnica dobiti i svoju zasluženu ekranizaciju. Gotovo paralelno, Ennis će raditi na još jednoj uspješnici, serijalu Hitman, osnovanoj na liku kojeg je zajedno s McCreaom uveo u njihov prethodni serijal The Demon. Za DC će također raditi na SF serijalu Bloody Mary pod etiketom Helix, te na poznatom serijalu The Authority pod etiketom Wildstorm.

Ennis će kratko raditi na serijalu Punisher za Marvel 1995. godine, no nakon što su mu izmjenili scenarij bez pitanja, Ennis odustaje od suradnje s Marvelom. Ipak, nakon što dovršio Hitmana, Marvel mu ponovno nudi rad na ovom serijalu, te ponovno u suradnji s Dillonom, Ennis objavljuje mini-serijal od 12 albuma. Potom će napisati i duži 60-djelni niz Punishera pod Marvelovom MAX etiketom, a za Marvel također radi i na Thoru, Spider-Manu i Hulku. Također treba istaknuti serijal Fury koji stvara u kolaboraciji s Goranom Parlovom, a koji će super-špijuna Furyja izbaciti iz SF-okruženja u realniji svijet vojske i obavještajne agencije CIA-e.

Ennis će raditi i za druge izdavače poput Image Comicsa (Back to Brooklyn, The Darkness), Virgin Comics (Seven Brothers), Avatar Press (Crossed, Caliban), ali svakako treba izdvojiti suradnju s Dynamite Entertainmentom, odnosno serijal The Boys. Crtež će ovdje uglavnom potpisivati Darrick Robertson (zajedno su ranije surađivali na Punisheru i Furyju), a serijal će izlaziti do 2012. godine, te će pri završetku brojiti 72 albuma. Ova je fantastična superherojska satira trebala izlaziti pod Wildstormom, ali DC odustaje i preuzima ju Dynamite – odličan potez, s obzirom na popularnost samog stripa, a 2019. godine Amazonovom ekranizacijom Boysa ovaj serijal stiče još veću publiku i uspjeh širom svijeta. Garth Ennis živi i radi u SAD-u, a 2016. godine stiče i američko državljanstvo.