Gary Frank svoju profesionalnu karijeru počinje 1991. godine radeći ilustracije naslovnica te kratke priče za britanske časopise (Dr. Who Magazine, Toxic!), a već sljedeće godine počinje raditi za Marvel UK kao crtač na stalnom serijalu Motormouth & Killpower. Iste će te godine početi ilustrirati naslovnice popularnog Marvelovog serijala The Incredible Hulk, a uskoro će postati i ostati regularni crtač ovog serijala sve do siječnja 1995. godine. Tijekom ovog razdoblja, Frank će ilustrirati više Marvelovih serijala, poput X-Mena i Dr. Whoa, a za druge izdavače ilustrirat će naslovnice stripa Ninjak i Vampirelle. 1996. godine Frank počinje raditi na DC Comicsovom serijalu Supergirl na kojem ostaje do svibnja sljedeće godine, a osim ovog, za DC će još raditi na strip-albumu Birds of Prey. Iste te 1997. godine počinje raditi za Image Comics i njihovu tadašnju etiketu Wildstorm na serijalu Gen13, a njegov će doprinos biti posebno hvaljen po mračnom, realističnom stilu.

U novom tisućljeću, Frank nastavlja raditi i za Marvel i za DC, kao i za Image Comics, za koji će se istaći 6-djelni miniserijal Kin, koji će samostalno napisati i nacrtati (pod njihovom etiketom Top Cow). Za istu će etiketu nacrtati i dvanaestodjelni serijal Midnight Nation scenarista J. Michaela Straczynskog, poznatom po tome što je stvorio kultnu televizijsku SF seriju Babylon 5. Od srpnja 2002. godine, Frank će potpisati višegodišnji ekskluzivni ugovor za Marvel, te će raditi na serijalu Avengers s Geoffom Johnsom, a ponovno sa Straczynskim na serijalu Supreme Power, objavljen pod Marvel MAX etiketom za odraslu čitateljsku publiku. U istom će razdoblju raditi na više popularnih Marvelovih naslova, uključujući serijale Silver Surfer, The Incredible Hulk, The Amazing Spider-Man i Black Panther. 2007. godine počet će raditi samo za DC, gdje će raditi na Action Comicsu s Geoffom Johnsom, te velikim djelom na Supermanu u njegovim ranijim danima, a ovdje se ističe šestodjelni mini-serijal Superman: Secret Origin. Frank će s Johnsom 2012. godine započeti originalni crtani roman Batman: Zemlja jedan, smješten na Zemlju-Jedan u DC-evom multiverzumu. Ovo će biti prve priče u nizu koje će ponovno redefinirati Batmana, a ovaj će hvaljeni strip utjecati na prikaz povezanih likova u kasnijim TV-serijama, filmovima i video-igrama.