Studirao je geologiju, a zahvaljujući poslu vezanom uz studij, proputovao je mnoge dijelove zemlje. Poslije je radio kao korektor za jednu izdavačku kuću. U to vrijeme počinje pisati i jedna od njegovih priča, Truilia y Miltar, objavljena je u nedjeljnom književnom podlisku dnevnog lista La Prensa, gdje počinje i raditi kao korektor.

Počinje raditi za dvije izdavačke kuće: Códex i Abril. Piše članke iz popularne znanosti i priče za djecu. Surađuje na ediciji Bolsillitos izdavačke kuće Abril te je, zajedno s Borisom Spivakovim i drugima, osnivač časopisa Gatito i njegovih likova. U to je vrijeme prestao raditi za La Prensu, kako bi se ponovo posvetio svojoj profesiji, radeći u laboratoriju za rudarske radove. Kad dobije ponudu za posao u časopisu Pato Donald izdavačke kuće Abril, odlučuje napustiti svoj posao i potpuno se posvetiti pisanju.

Cesare Civita, ravnatelj izdavačke kuće Abril, predlaže mu da piše scenarije za stripove. Godine 1951. objavljeni su njegovi prvi scenariji u časopisu Cinemisterio: Alan y Crazy, Lord Commando i Ray Kitt. S ovim posljednjim započinje njegova plodna suradnja s Talijanom Hugom Prattom. Dana 1. veljače 1952. rađa se njegov prvi važan lik: Bull Rocket, u broju 176 časopisa Misterix, kojeg je nacrtao Talijan Paul Campani. Sargento Kirk (Narednik Kirk), jedan od najpoznatijih Oesterheldovih stripova, počeo je izlaziti 9. siječnja 1953. Crtao ga je Hugo Pratt, a pojavio se u 225. broju Mixterixa. Kirk je dezerter američke konjice. Zgrožen nepotrebnim pokoljem i poštujući svoje principe, napušta svoj dotadašnji život i postaje otpadnik. Oesterheldov inovatorski pristup priči, atipične i nove vrijednosti za žanr, pretvaraju Narednika Kirka u referencu za realistički strip. U 297. broju časopisa Rayo Rojo, također u izdanju Abrila, pojavljuje se 13. lipnja 1955. El Indio Suárez (Indijanac Suárez). Priču o tom boksaču nacrtao je Carlos Freixas. Njegovi likovi postaju popularni i tih godina piše scenarije za razne časopise i nakladnike, stvarajući stripove i likove poput Tarpóna i Doca Carsona za Hazañas, El Mescalera za Ases del Oeste, Raya Kenta za Códex i 1958. Burta Zanea i Stara Kentona za Columbin strip časopis El Tony.

Godine 1955., u suradnji sa svojim bratom Jorgeom, uređuje različite romaneskne verzije svojih najpopularnijih stripova – Narednika Kirka i Bulla Rocketa. Bilo je to rođenje njegove vlastite nakladničke kuće Frontera. Ukupno je objavljeno po devet knjiga svakog stripa, baziranih na njegovim scenarijima, osim posljednjeg za Bulla Rocketa i dva zadnja Kirka, s originalnim pričama. Uspjeh tih knjiga uvjerio je Oesterhelda da pokrene svoje vlastite strip časopise; 1957. izlaze prvi brojevi – u travnju Frontera, a u svibnju Hora Cero, oboje mjesečnici. Kako bi se odvojio od nakladničke kuće Abril, Oesterheld pregovara s nakladnikom Civita, kojem prepušta Bulla Rocketa, kojeg otada nastavljaju drugi autori, a Fronteri ostavlja Narednika Kirka. Scenariji časopisa, više od osamdeset posto, bili su na Oesterheldu; neke je potpisivao pseudonimima H. Sturgiss ili C. de la Vega, dok je gotovo sve ostalo pisao njegov brat, koji se potpisivao kao Jorge Mora. Časopisi se brzo pretvaraju u uspješan pothvat, ime Oesterheld privlači vlastitu publiku. To ih ohrabruje da se prihvate uređivanja novog časopisa i, vrlo brzo, 4. rujna 1957., počinje izlaziti Tjedni podlistak Hora Cero. Godine 1958. počinje objavljivati dodatke, a u travnju se pojavljuje Hora Cero Extra, dok u lipnju Frontera Extra, isprva dvomjesečnici, a kasnije mjesečnici.

Javljaju se važni likovi i serijali. Poput ratnog dopisnika Ernieja Pikea u Hora Cero, kojeg je isprva crtao Hugo Pratt, a koji ga je oblikovao prema Oesterheldovim crtama lica. To je lik koji će imati puno epizoda s vlastitim imenom, potičući stvaranje novih serijala, poput Cuaderno Rojo (Crvena bilježnica), i koji će imati vlastiti časopis, Batallas Inolvidables. Pike je ratni dopisnik, svjedok, koji dopušta Oesterheldu da ispriča puno raznih priča u kojima se očituje humanizam autora pod strašnim biljegom rata. Oesterheld si je dozvolio preokrenuti uobičajene narativne teme žanra, primjerice predstaviti Nijemce kao "dobre momke". Oesterhelda je zanimao čovjek i u tom smislu nema dobrog i lošeg, samo žrtava. Slijede stripovi i likovi poput Ticonderoge, kojeg je crtao Pratt, Randall the Killer, kojeg je crtao Arturo del Castillo, Sherlock Time, s Albertom Brecciom, Joe Zonda y Rolo, el marciano adoptivo (Joe Zonda i Rolo, usvojeni Marsijanac), s Franciscom Solanom Lópezom. Dana 4. rujna 1957., prvi broj Hora Cero Semanal počinje s objavljivanjem jednog od najvažnijih argentinskih stripova: Eternauta, sa crtežom Solane Lópeza. Priča o invaziji izvanzemaljaca produljila se, uz puno podrške čitatelja, sve do 1959. godine, te je po završetku bila objavljena u tri sveska koji su imali puno uspjeha kod publike. Nekoliko godina kasnije, zbog velike je potražnje nakladnička kuća Record objavila i drugo izdanje, a reizdanja će se nastaviti tijekom godina. Eternaut se već preobrazio u mit. Krajem 1959. kvaliteta Frontere opada. Njezini najbolji crtači odlaze drugim nakladnicima ili počinju raditi za strance, gdje su plaće daleko veće. Frontera ima problema s dugovima, te se čak i sam Oesterheld okreće drugim izdavačima. Naposljetku, 1961. godine nakladnička kuća Emilio Ramírez, koja se bavila izdavanjem časopisa, preuzima Fronterine stripove kao otplatu dugova. Oni će krajem 1962. prijeći nakladniku Vea y Lea, koji će ih objavljivati do 1963. U to vrijeme Oesterheld ima četiri kćeri iz braka s Elsom. Živi u Beccaru, u okolici Buenos Airesa, gdje često radi roštiljade na koje poziva svoje crtače.

Nakon što je završila avantura s vlastitom izdavačkom kućom, Oesterheld nastavlja pisati scenarije za stare časopise i druge izdavače. Godine 1961. izdavačka kuća Ramírez pokreće znanstveno-fantastični časopis Eternaut, kojeg vodi Oesterheld. U njemu je počeo pisati priče o Eternautovim putovanjima kroz vrijeme, nastavljajući priču tamo gdje je stao strip, pretvorivši je u roman u nastavcima koji je ostao nedovršen. Ujedno je pisao scenarije za domaće stripove. Te je godine Abril prodao svoje naslove izdavačkoj kući Yago, koja ponovo izdaje Misterix i Rayo Rojo. Oesterheld ponovo surađuje u časopisima i 20. srpnja 1962. pojavljuje se jedno od njegovih najvažnijih ostvarenja: Mort Cinder, kojeg je crtao Alberto Breccia za Misterix. Priče iz prošlosti, koje Mort Cinder prepričava antikvaru Ezri Winstonu, smatraju se jednim od najvažnijih ostvarenja svjetskoga stripa.

Za Yagoove časopise stvorio je i druge stripove: Watamija, sa crtežom Jorgea Moliternija, Leóna Locoa, s Ernestom Garcíjom, Lorda Pampu, sa Solanom Lópezom. Početkom '60-tih počinju se gasiti veliki strip časopisi iz proteklog desetljeća i Oesterheld piše scenarije za nove publikacije, uglavnom kratka vijeka. Također radi za čileansku izdavačku kuću ZigZag, stvarajući likove poput Ronnie Lea, el muertero (Ronnie Lea, pogrebnik) ili Tornado. Godine 1965. uređuje Géminis, časopis za SF priče, od kojeg su izašla samo dva broja, u kojem je objavio i neke svoje priče. Godine 1968. izdavačka kuća Jorge Álvarez odlučuje objaviti seriju biografija u stripu značajnih latinskoameričkih ličnosti. Izašao je samo jedan broj – Che, Život El Chea, s Oesterheldovim scenarijem i crtežom Alberta Breccie i njegovog sina Enriquea. Vladina cenzura povlači knjigu iz prodaje zaplijenivši originale. Oesterheld i Breccia su započeli raditi na biografiji Evite, koja nikad nije bila objavljena zbog ukidanja serije. Godine 1969. zajedno s Brecciom objavljuje novu verziju Eternauta, koji se objavljivao u tjedniku Gente. Oesterheld je izmijenio scenarij, približivši ga svojoj socijalističkoj ideologiji, dok se Breccia već bio posvetio eksperimentiranju s crtežima. To je bio izgovor konzervativnoj izdavačkoj kući da povuče publikaciju, argumentirajući kako crtež nije bio ono čemu su se njihovi čitatelji nadali. Oesterheld je morao skratiti priču kako ne bi ostala nedovršena. Drugu invaziju opisuje 1970. godine u La guerra de los Antartes (Ratu Antarta), kojeg je nacrtao León Napoo, a bio je objavljen u časopisu 2001. Te godine za časopis Top stvara stripove Artemio, el taxista de Buenos Aires (Artemio, taksist iz Buenos Airesa) i Russ Congo. Počinje raditi za izdavačku kuću Columba, pišući scenarije za razne serijale koji su se već objavljivali. Godine 1973. vraća se stripu Rat Antarta za dnevni list Noticias, ali ga ne dovršava.

Od 1975. Oesterheld piše sve svoje scenarije za izdavačku kuću Record. Stvara stripove kao što su Nekrodamus, Loco Sexton, Wakantanka ili Galac Master. Godine 1976. Record ponovo izdaje Eternauta u nastavcima i ponovo s puno uspjeha kod publike. U prosincu u Libro de Oro de Skorpio kreće Eternaut II, kojeg ponovo crta Solano López. Bila su to teška vremena u Argentini, gdje je na vlasti bila vojna diktatura generala Jorgea Rafaela Videle, a Oesterheld je bio član gerilske skupine Montoneros. Zbog svoje političke aktivnosti, Oesterheld pretvara strip u manifest svoje ideologije; tako se Eternaut pretvara u vođu naroda kojeg uljezi ugnjetavaju te ih vojno organizira kako bi se suprotstavili moćnom neprijatelju. Zbog toga se sukobljava sa Solanom, koji nije dijelio njegove stavove, zbog čega će scenarij doživjeti promjene. Oesterheld, na kojeg je diktatura već bacila oko, je završio s pisanjem scenarija u potaji. U srpnju i kolovozu 1976. nestaju Oesterheldove kćeri Beatriz Marta i Diana Irene (u šestom mjesecu trudnoće). U studenom 1977. nestaje Marina (u osmom mjesecu trudnoće, a njen muž Alberto Seindlis je odavno desaparecido), da bi u prosincu iste godine, zajedno s mužem Raulom Oscarom Mortolom bila ubijena i četvrta Oesterheldova kćerka, Estela Ines. Oesterheld to vjerojatno nikad nije saznao jer ga je 21. travnja 1977. uhitila grupa naoružanih ljudi u civilu i nakon toga mu se gubi svaki trag. Vjerojatno je, nakon dugotrajnog mučenja, odveden zrakoplovom negdje na otvoreno more i bačen, kao i ostalih 30.000 desaparecidosa.