Sacco je rođen na Malti – otac Leonard je bio inženjer, dok mu je majka bila učiteljica. Ondje ne ostaje dugo, te se obitelj prvo seli u Melbourne (Australija), a zatim 1972. u Los Angeles. Novinarstvom se počinje baviti već kao tinejdžer, u Sunset High School (Beaverton, Oregon) srednjoškolskim novinama – s druge strane, dok mu novinarstvo postaje i ostaje u središtu zanimanja, u tom razdoblju razvija i svoj osjećaj za humor i satiru. Maturira u istoj srednjoj školi 1978.

Tri godine poslije, Sacco već stječe novinarsku diplomu na sveučilištu u Oregonu, ali nakon toga nailazi na zid – nije mogao naći posao gdje bi zaista mogao pisati "...zanimljive i duboko prodorne članke koji bi zaista imali nekakav značaj." Nakon par promijenjenih poslova, odustaje od snova o novinarstvu, te se vraća na Maltu – time si otvara prostor bavljenja svojim hobijem, stvaranjem stripa, pokušavajući pritom zaraditi time i za život, ili barem vidjeti koliko je to moguće. Strip-karijeru započinje upravo na Malti, gdje stvara strip Prava ljubav, jednog od prvih takvih na malteškom jeziku, a zatim se vraća u Ameriku, u Portland, gdje stvara strip-magazin alternativno-satiričkog usmjerenja, Portland Permanent Press. Nastavlja rad u stripu zapošljavanjem u The Comics Journalu,no zatim slijede putovanja.

1988. prvo putuje Europom, što opisuje u svom autobiografskom stripu Yahoo, a kojeg izdaje Fantagraphics Books, s kojima i je prije radio. Put nastavlja idući u smjeru tada aktualnog Zaljevskog rata (a o čemu govori u Yahoo #2). Time ga zapravo put navodi u istraživanje bliskoistočne politike i sukoba, te tako i  u Izrael i Palestinu. Kao njegov prvi veći uradak, Palestina je splet kraćih i dužih segmenata, a koji jednim dijelom opisuju njegova putovanja i susrete s Palestincima i Izraelcima, dok drugim dijelom prepričava njihove priče. Palestina izlazi kao strip-serijal od 1993. do 1995., a njen se utjecaj vidi i kroz nagrade (American Book Awards, 1996.), ali i značajan broj prodanih primjeraka, pogotovo u Ujedinjenom Kraljevstvu.

Put ga kasnije navodi prema Sarajevu i Goraždu, pred kraj rata u Bosni, a njegovi izvještaji otamo zadržavaju isti stil kakav je imao u Palestini – iz njih proizlaze stripovi Sigurna zona Goražde, The Fixer i War's End, pri čemu je Sigurna zona Goražde dobitnik nagrade za najbolju knjigu u slici 2001. (Eisner Awards).

Stil izvještavanja crtežom zadržava i u kasnijem radu s velikim brojem časopisa, a teme mu variraju od ratnih zločina i razaranja do bluesa. 2009. izdaje Crtice iz Gaze, u kojima nas podsjeća na dva zaboravljena masakra koja su se zbila u studenom 1956. Days of Destruction, Days of Revolt je izdana 2012., a obrađuje problem siromaštva u Sjedinjenim Državama.

Sacco trenutno živi u Portlandu (Oregon, SAD).