John Cassaday je samouki umjetnik, te je proveo jedno ljeto radeći na građevini dok je stvarao svoj portfelj. Također je pohađao školu za film i uređivao TV-vijesti 5 godina prije no što će mu 1995. godine Caliber Comics objaviti prvi rad. Na San Diego Comic-Conu 1996. godine predstavlja svoj portfelj popularnom strip-crtaču i uredniku Marku Waidu, te kreće iz Texasa prema New Yorku i velikim izdavačima. Već 1996. godine crta strip Ghost za Dark Horse, a sljedeće godine postaje stalni crtač na serijalu Desperadoes. Od 1997. godine radi i za DC i Marvel na poznatim naslovima poput serijala X-Men/Alpha Flight, Union Jack, Teen Titans i Flash. U veoma kratkom razdoblju, Cassadayev crtež postaje tražena roba, te on počinje raditi na svim većima naslovima, poput serijala Gen 13, Superman, Batman, The Hulk i The Avengers.

Veliki uspjeh slijedi u kolaboraciji s poznatim scenaristom Warrenom Ellisom, a pod etiketom Wildstorm DC Comicsa. Ovaj dvojac će stvoriti Planetarij, jedan od široko prepoznatih serijala razdoblja u kojem je izlazio (travanj 1999. – listopad 2009. godine). U ovoj priči o timu superheroja, arheologa nemogućeg, tri člana organizacije Planetarij rasvjetljavaju tajnu povijest svijeta, te susreću čudovišta, vanzemaljce, druge nadljude i skrivene vojne tajne. Uz koloristicu Lauru Martin, ovaj će serijal primiti pohvale i na račun priče, ali i Cassadayevog crteža, te biti višestruko nominiran za prestižne strukovne nagrade (Eisner, 2000., 2002. i 2005. godine). u ovom će razdoblju Cassaday, a u kolaboraciji s popularnim strip-scenaristom i još popularnijim tv-redateljem i scenaristom Jossom Whedonom, raditi na još jednoj uspješnici, serijalu Astonishing X-Men. Njihov doprinos ovom stripu bit će posebno istaknut i hvaljen u već inače kvalitetnom i popularnom serijalu. Tako će njihov suradnja biti nominirana za više nagrada, a primit će nagradu Eisner 2006. godine za najbolji serijal, dok će Cassaday zasebno primiti dvije nagrade Eisner 2005. i 2006. godine za svoj crtež. Veliki uspjeh polučit će i njegov rad na Kapetanu Americi, a ponajviše onaj proizašao iz suradnje sa scenaristom John Ney Rieberom.

Uz crtež, Cassaday će raditi i ilustracije naslovnica za razne američke i europske izdavače, a između ostalih, ilustrirat će naslovnicu stripa Serenity: Those Left Behind, a napravljenog po Whedonovoj tv-seriji Firefly. Osim rada s američkim izdavačima, u Europi će Cassaday i Fabien Nury za Les Humanoides Associes stvoriti trilogiju Je suis legion (2004. – 2008. godina). Englesku verziju će potom izdati Devil's Due Publishing (I Am Legion), a u planu je i filmska adaptacija ovog crtanog romana. Cassaday će se i sam baviti filmskom umjetnosti, pa će, između ostalog, režirati jednu epizodu Whedonog hit-serijala Dollhouse (epizoda The Attic), dok će na filmskoj adaptaciji kultnog Mooreovog i Gibbonsovog crtanog romana Čuvari raditi kao konceptualni umjetnik. Uz mnoge zaslužene nagrade Eagle i Eisner koje je primio tijekom svoje karijere, Cassaday se može pohvaliti da je predvodio jako uspješno ponovno pokretanje Star Wars franšize 2015. godine za Marvel. Uz to što će biti najprodavaniji strip 2015. godine, također će, po časopisu Forbes, biti najprodavaniji strip unazad prethodnih 20 godina s oko milijun prodanih primjeraka.