Kevin O'Neill se zapošljava kod nakladnika IPC već sa 16 godina, a od 1975. godine, kao njegov osobni projekt, počet će izdavati fanzin Just Imagine: The Journal of Film and Television Special Effects, od kojeg će izaći pet regularnih izdanja, te jedan specijal. Potom će sljedeće godine početi raditi kao kolorist na reizdanjima Disneyjevih stripova, a zatim će doći prvi prepoznati uratci – pri izlasku prvog broja SF strip-časopisa 2000 AD, O'Neill će, između ostalog, ilustrirati naslovnicu ovog izdanja. Kasnije će raditi i kratke stripove za isti časopis, poput stripa Tharg the Mighty i Future Shocks, te na drugim humorističnim kratkim pričama. Ipak, njegov prvi veliki serijal počinje od broja 88 i suradnje s Patom Millsom na scenariju – serijal Ro-Busters će uskoro steći veliku popularnost i postaviti temelje budućih uspješnih suradnji s Millsom. Iako će O'Neill raditi i na drugima naslovima za 2000 AD, poput serijala The ABC Warriors i kultnog Judge Dredda, već sljedeća suradnja s Millsom, serijal Nemesis the Warlock, će uskoro, iako nakratko, zasjeniti i samog Judge Dredda. Iako veoma popularan, Nemesis će mu stvarati probleme s cenzorima zbog svog eksplicitno nasilnog, odnosno po cenzorima uznemirujućeg sadržaja. Iako će na ovom serijalu raditi većinu ranih osamdesetih godina prošlog stoljeća, zbog financijskih i inih problema O'Neill prestaje raditi na istome, te počinje raditi za DC Comics, a prvi veći projekt bit će mu suradnja sa zvijezdom u nastajanju i još jednim Britancem, Alanom Mooreom.

O'Neill počinje rad u DC-u na par manjih projekata poput stripa The Omega Men, no 1986. godine će na Mooreov scenarij nacrtati Tales of the Green Lantern – slično prethodnim problemima u Britaniji, ova priča zbog cenzora gotovo nije objavljena, ali je na kraju ipak postala dio kontinuiteta na kojem su temeljene i neke kasnije priče. O'Neill će se potom vratiti suradnji s Millsom sa šestodjelnim mini-serijalom Marshal Law, koji će biti njihov izlet u superherojske vode, a zadnje priče u serijalu objavljuje Dark Horse Comics. Sljedeći veliki projekt koji svakako treba izdvojiti bit će nova suradnja s Mooreom na inicijalno šestodjelnom serijalu Družba iznimne gospode, a ovdje se mogu naći razni popularni likovi viktorijanskog razdoblja, poput doktora Jekylla i kapetana Nema. Prvi će dio polučiti ogroman uspjeh, te će ovaj dvojac uskoro objaviti i drugio dio serijala iste veličine, te podjednako odlično prihvaćen. 2003. godine snimit će se i visokobudžetni film, ali se zbog loše adaptacije i Moore i O'Neill odriču povezivanja s ovim filmom. Osim što se može pohvaliti ogromnim opusom i vezanim prestižnim nagradama u svijetu stripu, valja spomenuti da je među zadnjim kolaboracijama s Patom Millsom bio i roman Serial Killer, a koji će zajednički napisati i objaviti 2017. godine.