Mark Buckingham počinje svoju karijeru u britanskom satiričnom časopisu The Truth 1987. godine, a ondje će prvotno surađivati s Neilom Gaimanom, ilustriravši neke od njegovih članaka. Karijeru u SAD-u počinje na strip-serijalu Hellblazer DC Comicsa, gdje će prvo raditi tuš, a zatim olovku od 18. broja (Vertigo). Jedan od poznatijih njegovih doprinosa stripu bit će u serijalu Miracleman s Neilom Gaimanom na scenariju, a na njemu će raditi od 17. do 24. broja u razdoblju od 1990. do 1993. godine (izdanje Eclipse Comics). Ovih će godina s Gaimanom surađivati i na njegovom kultnom serijalu Sandman (tuš) na više brojeva, te mini-serijalu o Sandmanovoj sestri, Smrti.

Najpoznatiji i najpriznatiji uratci njegove karijere dolaze pak sa serijalom Bajke, te s njihovim kreatorom Billom Willinghamom radi olovku na velikoj većini brojeva, dok tuš ovdje preuzima Steve Leialoha. Ova priča o često urbanim i uobičajenim problemima bića fantastičnog porijekla bit će ogroman komercijalni uspjeh, a prepoznat će je i kritika – uz više primljenih nagrada Eisner za priču i najbolji novi serijal, Buckingham i Leialoha će zasebno primiti Eisnera za najbolji par u tušu i olovci. Osim toga, serijal će primiti i nagradu Hugo, a razvojni studio za video-igre Telltale Games stvorit će po ovom predlošku iznimno kvalitetnu i popularnu igru The Wolf Among Us.

Buckingham će raditi na još par poznatih strip-projekata, od kojih izdvajamo Generation X, Ghost Rider 2099, Titans i Doctor Strange. Iz privatnog života izdvojimo da je u bračne vode uplovio u kolovozu 2006. godine oženivši novinarku i voditeljicu Irmu Page, a taj je mu pothvat uspio u suradnji s kumom Neilom Gaimanom.