Regis Loisel se s 20 godina seli u Pariz, a prvi rad će mu iste te godine biti objavljen u časopisu Les Pieds Nickeles. Slijedeće će godine kratko pohađati satove stripa na Sveučilištu u Parizu (L'universite de Paris VIII), a ondje će upoznati Patricka Cothiasa i Sergea Le Tendrea. Prijateljstvo i profesionalne veze s njima će utjecati na njegov daljnji rad, ali prve godine poznanstva obilježavaju pariški kafići i boemski stil života. Ipak, njihove će kratke priče, često fantastičnog karaktera, uskoro početi izlaziti u časopisima poput Pilotea, Mormoila, Pif Gadgeta i Fluide Glaciala. Dio će tih priča biti okupljen i objavljen u zbirci Les Nocturnes 1978. Već 1975., prve table Potrage za pticom vremena bit će objavljene u Imagineu. U ovom će razdoblju mnoge njegove ilustracije biti objavljivane u tiskovinama, izdavaštvu i oglašavanju. 1979. godine osniva radionicu Bergame s Michelom Rougeom i Olivierom Taffinom.

1982. godine, zajedno sa Sergeom Le Tendreom, stvara novu inačicu Potrage za pticom vremena i nudi ju izdavaču Dargaudu. Oni će je objavljivati u svom časopisu Charlie Mensuel od 1982. do 1987., a postići će ogroman uspjeh i biti prepoznata u Europi i svijetu, te će biti prevedena na mnoge jezike. U 80-ima će se nastaviti baviti stvaranjem i kraćih priča, te će se intenzivno baviti ilustracijom. 1989. godine mu Les Humanoides Associes objavljuje Troubles Fetes, zbirku erotskih priča i ilustracija, a tekstove potpisuje njegova žena Marie-Helene pod pseudonimom Rose Le Guirec. Iste će se godine preseliti iz Pariza u Perros-Guirec u Bretanji, gdje će potom utemeljiti istoimeni strip-festival s Jean-Charlesom Kraehnom Laurentom Vicomteom.

Loisel započinje svoj drugi popularni serijal 1990. godine za Vents d'Ouest, te se upušta u veoma slobodnu interpretaciju istoimenog Petra Pana. Strip je mješavina klasične avanture i atmosfere Dickensovog Londona, a Loiselov je samostalni projekt kao crtača i pisca. Nakon stanke od 11 godina, kreće i novi ciklus Potrage za pticom vremena, na kojem Loisel sudjeluje kao suscenarist i kolorist, s obzirom da je većinu pažnje u tom razdoblju poklanjao Petru Panu.

I u 2000-ima se Loisel nastavlja baviti stripom, ali pažnju privlače drugi projekti kojima se bavio. Surađivao je s Disneyjem na dva njegova popularna animirana filma, Mulanu i Atlantisu, te na francuskom filmu Le Petit Poucet. Također dizajnira video-igru Gift za Cryo Interactive, a u ovom će se razdoblju preseliti u Montreal. 2000. piše Mali-Melo, dnevnik svog putovanja na Mali, a 2004. završava Petra Pana. Kasnije će započeti još dva popularna serijala – Trgovinu koju će stvoriti uz pomoć Jean-Louisa Trippa, a koju izdaje Casterman od 2006. do 2014., te Velikog mrtvaca, napravljenog u kolaboraciji s Jean-Blaiseom Djianom i Vincentom Mallieom, a u izdanju Vents d'Ouesta od 2007. do 2019. godine.

Uz druge počasti, Loisel 2003. godine prima Veliku nagradu za životno djelo Međunarodne smotre stripa u Angoulemeu, jednu od najprestižnijih priznanja u strip-umjetnosti.