Stephen Bissette je rođen i odrastao u Vermontu u katoličkoj obitelji, a kratko nakon objave njegovog prvog uratka (Abyss, 1976.), priključuje se prvoj generaciji studenata koja će se obrazovati na The Kubert School, privatnoj školi koja će ponuditi mladim autorima obrazovanje u svim elementima stvaranja stripa. No, pri kraju te prve godine, njegov će rad već biti profesionalno objavljen na stranicama časopisa poput Heavy Metala. 1978. godine će biti i dio prve generacije koja će ovdje diplomirati, a s njim su diplomirali kasnije poznati strip-autori Rick Veitch, Tom Yeates i drugi. Njegovi rani radovi bit će objavljeni na stranicama Heavy Metala, Epic Illustrateda i Weird Worldsa, a s kolegom Rickom Veitchom će na raditi na adaptaciji Spielbergovog filma 1941.

Bissete će postati poznat po suradnji s Alanom Mooreom i Johnom Totlebenom na njihovom višestruko nagrađivanom serijalu Čudovište iz močvare, a na kojem će raditi od 1983. do 1987. godine. Upravo će dolaskom ove grupe cijeli serijal biti značajno izmijenjen i revitaliziran, a njihov će rad u tom razdoblju biti prepoznat i nagrađen. Izdvajaju se tri nagrade Jack Kirby za najbolji nezavršeni serijal (1985., 1986. i 1987. godine) i isto priznanje za najbolji album 1985. godine. Nagradu Jack Kirby će zasebno zaslužiti i s Totlebenom za najbolji umjetnički tim, te će više puta biti ponovno nominirani u svim ovim kategorijama.

1988. godine pokreće svoju etiketu Spiderbaby Graphix, a pod njom će uređivati i objavljivati horor-antologiju Taboo, čiji će sadržaj biti namijenjen odrasloj publici. Najpoznatija će biti po objavljivanju Mooreovog i Campbellovog Pakla, ali će kasnije će u njoj biti prisutan doprinos i drugih velikih imena, poput Moebiusa i Neila Gaimana. Bissette nastavlja sa strip-biografijom tiranosaura nazvanu Tyrant, a također će uređivati i horor-antologiju Gore Shriek. Od 1991. godine, Bissette osmišljava seriju predavanja na temu horora u strip-mediju, nazvanu Journeys into Fear. Cilj je ovih predavanja naći izvorišnu točku, odnosno korijene horora u stripu kroz traženje svih crtanih prethodnika s klasičnim elementima ovog žanra. Od 1996. do 1997. godine, Bissette će ilustrirati pet naslovnica još jednog stripa o čudovištu iz močvare, serijala Bog Swamp Demon (izdavač Hall of Heroes).

Zadnji zajednički projekt grupe autora koja su surađivala na Čudovištu (Bissette, Moore, Totleben i Veitch) bit će serijal 1963 za Image Comics, a iz ovog serijala će u njegovom vlasništvu ostati likovi Hypernauta, N-mana i Furyja. 1990. godine će se uključiti u 24-satni strip-projekt Scotta McClouda, kad ga ovaj nagovara da prihvati izazov stvaranja stripa od 24 stranice u isto toliko sati. Nakon što su oba zaista i dosegla zacrtani cilj u zadanom periodu, ovaj projekt nadahnjuje i druge autore da probaju isto, te u nizu sličnih formata ovaj projekt doživljava i nekoliko objavljenih zbirci. 1997. godine će Bissette u svojoj strip antologiji, SpiderBaby Comix#2, objaviti i priču A Life in black and white.

Bissette se povlači sa strip-scene 1999. godine, spominjući pritom da je vrijeme smjene generacija. Ostaje aktivan u podučavanju i drži predavanja na temu povijesti stripa, crtanja i filma (Center for Cartoon Studies, Vermont). Od 2005. također uređuje i objavljuje Green Mountain Cinema, dnevnik posvećen nezavisnoj filmskoj sceni u rodnom mu Vermontu. Zbirka posvećena njemu se nalazi Sveučilištu Henderson (Arkadelphia, Arkansas), a sadrži njegov strip-opus i druge podsjetnike na njega i njegov rad. Uz nagrade za Čudovište iz močvare, Bissette biva nominiran za nagradu Eisner u kategoriji najboljeg urednika (za Taboo, 1993.), te prima nagradu Inkpot 1997. godine.